Investigadores del CNIO han dado un paso más para descifrar el inicio de
la esclerosis lateral amiotrófica. En esta enfermedad degenerativa, las
neuronas motoras acumularían un exceso de un tipo de proteínas del
ribosoma que colapsa los sistemas de limpieza de la célula y provoca
toxicidad
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| Pixabay |
por Verónica Fuentes
Entre 4.000 y 4.500 personas tienen esclerosis lateral amiotrófica en España,
según los datos de la Sociedad Española de Neurología. Más conocida como ELA,
en esta enfermedad degenerativa con pronóstico fatal las neuronas responsables
del movimiento comienzan a morir y se pierde progresivamente el control de los
músculos.
En la actualidad, se desconocen sus causas y no hay un tratamiento efectivo.
Un estudio publicado hoy en la revista Molecular Cell aporta la primera
evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de la ELA es la
acumulación en las neuronas motoras de ‘proteínas basura’. Estas no poseen
ninguna función y se acumulan de forma indebida, lo que impide el
funcionamiento correcto de la célula.
El equipo, liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de
Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
(CNIO), ha observado cómo estas proteínas no funcionales que se acumulan son
ribosomales [normalmente constituyen los ribosomas, una especia de factorías
moleculares encargadas de la producción de proteínas].
Así, este trabajo aporta una nueva hipótesis para entender el origen de esta
enfermedad. Sugiere que tiene un inicio similar a otro grupo de enfermedades
raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de
proteínas ribosomales no funcionales. Solo que, en el caso de la ELA, este
problema está restringido a las neuronas motoras.
“Tenemos la esperanza de que este hallazgo sirva para poner encima de la
mesa un nuevo mecanismo que ayudaría a entender los problemas moleculares
detrás de patologías como la ELA, y quizás también en un contexto más amplio
del envejecimiento”, explica a SINC Fernández-Capetillo.
“Y, a largo plazo, nos gustaría trasladar nuestra investigación hacia la
búsqueda de soluciones terapéuticas concretas, que estén orientadas a
solucionar el problema de la acumulación de proteínas disfuncionales”,
añade.
Tenemos la esperanza de que este hallazgo sirva para poner sobre la mesa un nuevo mecanismo que ayudaría a entender los problemas moleculares detrás de patologías como la ELAÓscar Fernández-Capetillo, líder del estudio (CNIO)
MUERTE DE LAS NEURONAS MOTORAS
La mayoría de pacientes de la ELA hereditaria comparten mutaciones en un gen
llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas –o
péptidos– tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior,
el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué
estos péptidos son tóxicos.
La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN “como si fueran
alquitrán”, lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula
que usan estos ácidos nucleicos.
El nuevo estudio, con Oleksandra Sirozh como primera autora, muestra que la
toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos
ribosomas, factorías de producción dentro de la célula, y que están
constituidos por ARN y proteínas. Al no poder completar su ensamblaje, la
célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces
de formar ribosomas.
Las proteínas ribosomales son muy abundantes, lo que hace que saturen los sistemas de limpieza celular y que finalmente derive en la muerte de las neuronas motorasÓscar Fernández-Capetillo
“Así, los componentes de estas estructuras se van almacenando en la célula.
El inconveniente añadido es que las proteínas ribosomales son muy
abundantes, lo que hace que saturen los sistemas de limpieza celular y que
finalmente derive en la muerte de las neuronas motoras”, apunta Fernández
Capetillo.
ENTENDER EL PROBLEMA Y BUSCAR SOLUCIONES
A partir de este hallazgo, el equipo ha investigado una vía de solución.
“Una vez que entendemos que el problema es la acumulación de proteínas
ribosomales disfuncionales, hay dos soluciones obvias: reducir su producción
o promover su limpieza”, afirma Fernández-Capetillo.
“Nosotros hemos explorado la primera y hemos visto que limitar la producción
de proteínas ribosomales alivia la toxicidad de mutaciones asociadas a la
ELA, tanto en células como en animales”, continúa.
Para lograrlo apagaron con manipulación genética y farmacológica dos de los
mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro y comprobaron que,
al producir menos “basura”, la toxicidad se reduce.
No obstante, Fernández-Capetillo puntualiza que estas conclusiones deben ser
interpretadas con prudencia: “De momento son estudios de biología básica y
no se tienen que exponer como un nuevo tratamiento inminente. Simplemente
queremos aportar nuevas ideas para posibles estrategias terapéuticas que no
se habían explorado”.
UNA NUEVA CAUSA DE ENVEJECIMIENTO
Los nuevos resultados abren además un nuevo frente en un área distinta, la
investigación del envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor
causal de este proceso: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las
alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la
producción de ribosomas.
“Logramos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce
toxicidad en las células animales, y aportamos evidencias directas de que
este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos”, asegura Vanesa
Lafarga, coautora del trabajo.
El nucléolo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En
las últimas décadas se ha observado que una de sus funciones es también
detectar situaciones de estrés en la célula, como daño en el ADN o falta de
nutrientes. El estrés nucleolar puede acabar alterando la producción de
proteínas.
En el artículo actual, los autores generaron animales que expresan en todo
el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA, lo que les indujo un
fuerte estrés nucleolar. Pero los científicos observaron también, de manera
inesperada, que estos animales envejecían muy rápido.
LAS PROTEÍNAS "BASURA" ACELERAN ESTE PROCESO
Basándose en sus estudios previos comprobaron que este envejecimiento
también se debía a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales:
así, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce
la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.
Se había especulado con la relación entre estrés nucleolar y envejecimiento,
pero no se había podido demostrar una relación causal. Este trabajo “es la
primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar
acelera el envejecimiento en un mamífero adulto”, concluye Fernández
Capetillo.
Referencia:
Oleksandra Sirozh et al. “Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides
triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice”. Molecular Cell (2024)
Artículo publicado originalmente en SINC
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