Este compuesto, creado por un equipo liderado por el CSIC y la Universidad Politécnica de Valencia, es capaz de inhibir la tormenta de citoquinas asociada a la inflamación grave conservando la inmunidad innata. Se ha denominado AG5 y no muestra toxicidad en modelos animales validados
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| Pixabay |
Un equipo de investigación multidisciplinar compuesto por varios
institutos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la
Universidad Politécnica de Valencia (UPV), y otras instituciones
académicas y clínicas, ha desarrollado un nuevo antiinflamatorio con
menos efectos adversos y toxicidad que los corticoides y que, a
diferencia de estos, preserva el sistema inmune innato.
El compuesto, denominado AG5, es un derivado sintético de un
compuesto de origen vegetal que ya se ha experimentado en varios modelos
animales, comprobando su utilidad para inhibir uno de los efectos más
graves de los procesos inflamatorios asociados a infecciones como la
covid-19, cáncer y otras enfermedades inflamatorias crónicas. Los
resultados, que incluyen varias patentes, se publican en
Biomedicine and Pharmacotherapy.
Durante la pandemia de covid-19, los ensayos clínicos en pacientes
hospitalizados confirmaron que los corticoides como la dexametasona
redujeron la mortalidad, pero fueron perjudiciales cuando se aplicaron
ante los primeros síntomas de la infección. Esto se debe a que la fuerte
actividad inmunosupresora de estos fármacos debilita la respuesta inmune
primaria, lo que provoca un
retraso en la eliminación de la infección y resultados adversos en
neumonías virales graves.
En este escenario, en marzo de 2020 el CSIC organizó una Plataforma
Temática Interdisciplinar (PTI) denominada Salud Global, en la que
colaboran más de 400 investigadores de 144 grupos de investigación de
varias especialidades para abordar los retos que planteó la epidemia del
coronavirus, desde lo social hasta lo terapéutico.
Una de las virtudes de esta plataforma fue la de poner en contacto a
diferentes investigadores del CSIC, profesores universitarios y hospitales
de España, y poner su experiencia, laboratorios e instalaciones al
servicio de las mejores ideas e iniciativas, seleccionadas por un comité
de expertos.
Gracias a esta iniciativa, un equipo multidisciplinar compuesto por
numerosos grupos de investigación de diferentes institutos del CSIC, de la
UPV, así como de otras instituciones académicas y clínicas, y liderado por
los investigadores del CSIC José María Benlloch y
Pablo Botella, ha presentado AG5, un novedoso compuesto
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con actividad inmunomoduladora.
NUEVA CLASE DE ANTIINFLAMATORIOS
Según los investigadores del CSIC, la principal novedad de AG5 es que
inicia una nueva clase de antiinflamatorios. A diferencia de los AINE, AG5
es capaz de inhibir la tormenta de citoquinas (uno de los síntomas más
graves de la covid-19 y otras patologías, asociada con la hiperreacción del
sistema inmunitario) como la dexametasona, pero, a diferencia de los
corticoides, conserva adecuadamente la inmunidad innata. Esto es fundamental
en las primeras etapas de cualquier infección nueva, ya que el cuerpo
necesita desarrollar una respuesta de defensa contra el nuevo patógeno, pero
también en el tratamiento de numerosos tipos de cáncer, en los que la
supresión de la respuesta inmune primaria facilita el desarrollo del
tumor.
AG5 se seleccionó a través de un cuidadoso estudio de detección de
derivados estructurales de andrografólido para mejorar la eficacia y
minimizar la toxicidad. Los investigadores sostienen que este nuevo
compuesto es un potencial sustituto de la dexametasona (y, en general, de
los corticoides), con muchos menos efectos adversos y toxicidad, y
preservando además el sistema inmune innato.
INHIBE LA TORMENTA DE CITOQUINAS DEL VIRUS SARS-CoV-2
Las pruebas in vitro han demostrado que AG5 es un inhibidor de la caspasa-1
(enzima implicada en la maduración de mediadores del sistema inmune), y es
capaz de modular la respuesta inmune en procesos inflamatorios asociados a
infecciones bacterianas y virales. Además, se ha demostrado la eficacia
terapéutica de AG5 en diferentes modelos animales de inflamación (pez cebra,
ratón), con y sin infección viral asociada. Por ejemplo, AG5 es capaz
de inhibir la tormenta de citoquinas en ratones humanizados infectados con
el virus SARS-CoV-2 sin suprimir por completo la respuesta
inmunitaria.
El equipo de investigación espera que AG5 sea también muy útil en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la
artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la inflamación pulmonar y la
enfermedad del hígado graso. Igualmente, AG5 ha sido propuesto para la prevención y el tratamiento de
la tormenta de citoquinas en la terapia con células T (CAR-T) para el
cáncer. Los resultados de AG5 se han publicado en la revista
Biomedicine and Pharmacotherapy. Además, han originado una patente
española aprobada en 2023, que actualmente está en fase de extensión en
Europa y Norteamérica. Recientemente se ha presentado otra patente
europea.
ENSAYO CLÍNICO PARA HÍGADO GRASO A PARTIR DE 2024
Actualmente, la investigación preclínica con AG5 está casi completa,
incluyendo el estudio toxicológico en diferentes modelos animales validados
(ratón, rata y conejo), y el escalado para la producción industrial
de este fármaco está en curso.
En 2024, el equipo de investigación prevé una solicitud a la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para ensayos
clínicos de fase I y II en terapia de la enfermedad del hígado
graso.
AG5 es un derivado sulfónico sintético del andrografólido, el
principio activo de la planta Andrographis paniculata, endémica de ciertas
regiones de la India, Sri Lanka y otras áreas del sudeste asiático. Desde el
punto de vista terapéutico, el derivado sulfónico presenta ventajas
significativas, ya que aumenta notablemente la actividad antiinflamatoria,
mejorando también el perfil farmacocinético.
Referencia:
Pablo Botella-Asuncion et al. "AG5 is a potent non-steroidal anti-inflammatory and immune regulator that
preserves innate immunity",
Biomedicine and Pharmacotherapy
Artículo publicado originalmente en
SINC
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