Un equipo internacional con participación española ha descubierto que una única
mutación puntual en el gen TLR7 es la causante de esta enfermedad autoinmune.
Para llegar a este hallazgo, los científicos realizaron la secuenciación del
genoma completo del ADN de una española llamada Gabriela, a la que se le
diagnosticó lupus grave cuando tenía siete años
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| Mohammad2018, CC BY-SA 4.0, vía Wikimedia Commons |
El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que provoca la inflamación de
órganos y articulaciones, afecta al movimiento y a la piel, y causa fatiga. En
los casos más graves, los síntomas suelen ser incapacitantes y sus
complicaciones pueden resultar mortales.
No hay cura para la enfermedad, que afecta a unas 75.000 personas en España.
Los tratamientos actuales son predominantemente inmunosupresores que actúan
reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.
Un caso tan grave con una aparición temprana de los síntomas (como el caso de Gabriela) es raro e indica una única causa genética
En un estudio, publicado hoy en Nature, un equipo liderado por instituciones
de Australia y China realizó la secuenciación del genoma completo del ADN de
una joven española llamada Gabriela, a la que se le diagnosticó lupus grave
cuando tenía siete años. “Un caso tan grave con una aparición temprana de
los síntomas es raro e indica una única causa genética”, indican los
autores.
En su análisis genético, realizado en el Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia, los investigadores descubrieron una
única mutación puntual en el gen TLR7. A través de referencias de EE UU y
del Centro de Inmunología Personalizada de China (CACPI, por sus siglas en
inglés) identificaron otros casos de lupus grave en los que este gen también
estaba mutado.
En el trabajo también han colaborado investigadores del departamento de
Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid
(UAM) y del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (Madrid).
Con el objetivo de confirmar que la mutación causa el lupus, los científicos utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR Cas9 para introducirla en ratones
Con el objetivo de confirmar que la mutación causa el lupus, los científicos
utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR Cas9 para introducirla en
ratones. Estos roedores desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas
similares, lo que demostró que la mutación del TLR7 era la causa.
LA MUTACIÓN Y EL MODELO DE RATÓN SE LLAMAN "KIKA"
Tanto el modelo de ratón como la mutación recibieron el nombre de ‘Kika’, el
nombre que le puso Gabriela a un elefante de peluche que le regalaron en una
de sus visitas hospitalarias cuando era niña.
Según explica Carola Vinuesa, autora principal del trabajo, “sigue siendo un
gran reto encontrar tratamientos eficaces para el lupus, y los
inmunosupresores que se utilizan actualmente pueden tener efectos
secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las
infecciones”. En los últimos 60 años, la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de EE UU solo ha aprobado un
nuevo tratamiento.
Al confirmar una relación causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más eficacesNan Shen, coautor del estudio
La científica subraya que “esta es la primera vez que se demuestra que una
mutación del TLR7 causa lupus, lo cual proporciona una clara evidencia de
que se trata de una de las formas en la que puede surgir esta enfermedad”.
Por su parte, Nan Shen, codirector del CACPI, añade: “Aunque es posible que
solo un pequeño número de personas con lupus tenga variantes en el propio
TLR7, sabemos que muchos pacientes presentan signos de hiperactividad en la
vía del TLR7. Al confirmar una relación causal entre la mutación del gen y
la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más eficaces”.
La mutación identificada por los investigadores hace que la proteína TLR7 se
una más fácilmente a un componente del ácido nucleico llamado guanosina y se
vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, lo
que hace más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como
extraño o dañado y monte un ataque contra él, señalan los autores.
Curiosamente, otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que
el TLR7 sea menos activo están asociadas a algunos casos de infección grave
por COVID-19, lo que pone de manifiesto el delicado equilibrio de un sistema
inmunitario sano.
UNA ENFERMEDAD MÁS FRECUENTE EN MUJERES
El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es unas 10 veces
más frecuente en mujeres que en hombres. Como el TLR7 se encuentra en el
cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen, mientras que los hombres
tienen una.
La identificación de TLR7 como causa del lupus puso fin a una odisea diagnóstica y trae consigo la esperanza de que haya terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupusCarmen de Lucas Collantes, coautora
Normalmente, en las mujeres uno de los cromosomas X está inactivo, pero en
esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser
incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen
pueden tener dos copias funcionales.
Carmen de Lucas Collantes, coautora del trabajo y científica en la UAM.
afirma que “la identificación de TLR7 como causa del lupus en este caso
inusualmente grave puso fin a una odisea diagnóstica y trae consigo la
esperanza de que haya terapias más específicas para Gabriela y otros
pacientes con lupus que probablemente se beneficien de este descubrimiento”.
Gabriela, que sigue en contacto con el equipo de investigación y es ahora
una adolescente de 16 años, dice que espera que “este hallazgo dé esperanza
a las personas con lupus y les haga sentir que no están solas en la lucha
contra esta batalla. ¡Ojalá la investigación pueda continuar y terminar en
un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus
que sufren esta enfermedad!”.
TRATAMIENTOS PARA OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Los investigadores trabajan ahora con empresas farmacéuticas para explorar el
desarrollo o la readaptación de terapias existentes dirigidos al gen TLR7. Y
esperan que el tratamiento de este gen también pueda ayudar a los pacientes
con enfermedades relacionadas.
Los investigadores trabajan ahora con empresas farmacéuticas para explorar el desarrollo o la readaptación de terapias existentes dirigidos al gen TLR7
Vinuesa puntualiza que “hay otras enfermedades autoinmunes sistémicas, como
la artritis reumatoide y la dermatomiositis, que encajan en la misma familia
general que el lupus. El TLR7 también puede desempeñar un papel en estas
enfermedades”.
La investigadora acaba de poner en marcha un laboratorio en el Instituto Francis Crick para seguir desentrañando los mecanismos causantes de la
enfermedad que se producen a raíz de mutaciones clave como la encontrada en
el gen TLR7.
Referencia:
Carola Vinuesa et al. “TLR7 gain-of-function genetic variation causes human
lupus”. Nature (27 de abril, 2022).
Artículo publicado originalmente en SINC.
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