por Pablo García de Frutos, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB - CSIC) y Pilar Navarro Medrano, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB - CSIC)
— Oye, al final viene la ministra este viernes a conocer el trabajo, ¿tú puedes estar?
— Claro, procuraré ser puntual. Desde luego, la ocasión lo merece.
Con las decenas de miles de artículos que se publican cada año, no es frecuente que nos visite la ministra de Ciencia e Innovación. Pero ese viernes, efectivamente, nos reunimos con Diana Morant para presentarle nuestro estudio: habíamos hallado un nuevo biomarcador para detectar de manera precoz el cáncer de páncreas más común, el adenocarcinoma ductal pancreático. Este representa la tercera causa de muerte por cáncer en países desarrollados (en España se registraron cerca de 8 700 casos en 2021).
Aquella mañana coincidía con el Día Internacional del Cáncer, lo que hacía de la visita al laboratorio y al centro de investigación asociado al Hospital del Mar de Barcelona una ocasión inmejorable.
La verdad es que nosotros estábamos algo sorprendidos con el impacto que el estudio estaba teniendo. Es cierto que lo publicamos en la revista eBioMedicine, del grupo The Lancet (una editorial de alto impacto en el ámbito de salud). Además, se publicó en abierto, lo que hace que sea accesible para todo el mundo, mejorando su difusión.
Lo primero que nos preguntó la ministra era que cómo habíamos llegado a esos resultados. Para responderle tuvimos que remontarnos años atrás. Es la historia que recuperaremos en este artículo.
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| Toniher, CC BY-SA 3.0, vía Wikimedia Commons |
DOS INVESTIGACIONES TRENZADAS
Todo comenzó cuando los dos autores nos reunimos por una colaboración que teníamos en marcha. Y de repente se nos ocurrió que podíamos hacer una pequeña investigación paralela.
Pilar llevaba más de 20 años trabajando en las bases moleculares del cáncer de páncreas, uno de los cánceres más mortíferos. Se había incorporado al Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB - CSIC) hacía poco y una de sus líneas de investigación consistía en buscar posibles biomarcadores para esta enfermedad.
Pablo, por su parte, investigaba un grupo de proteínas que usan la vitamina K para funcionar. Estas proteínas son importantes porque, entre otras cosas, intervienen en la coagulación y mantienen la sangre en los vasos. Pero cumplen otras funciones: regulan la incorporación del calcio en los huesos, evitan que el calcio llegue a las arterias y algunas funcionan como venenos extremadamente potentes. La que estudiamos es especialmente enigmática, porque se une a otras proteínas en las membranas de las células como si fueran un factor de crecimiento celular.
El cruce no fue otro que explorar qué pasaba en los pacientes de cáncer de páncreas con los que trabajaba Pilar con la proteína que estudiaba Pablo, GAS6, y con uno de sus receptores, AXL. Y resultó que GAS6 y AXL estaban claramente aumentadas en los enfermos de cáncer en comparación con las personas sanas.
Sabíamos de antemano que AXL desempeña su función unido a la membrana de las células. También que cuando se activa hay un mecanismo para apagarlo: otra proteína que lo corta y lo deja flotando entre las células. En ese momento, ese trozo de AXL pasa a la sangre y es lo que llamamos AXL soluble. Pues bien, el AXL soluble estaba especialmente aumentado en los pacientes oncológicos.
Además, estudios anteriores habían demostrado que, en biopsias de cáncer de páncreas, AXL aparecía aumentado en las células cancerígenas. Nosotros corroboramos esas observaciones, pero nadie había mirado si ese aumento se reflejaba en los niveles de la forma soluble que pasa a la sangre.
VALORES ALTERADOS DE AXL EN PERSONAS CON CÁNCER DE PÁNCREAS
Habíamos dado con datos muy interesantes. Sin embargo, los grupos con los que investigábamos eran relativamente pequeños. Así que decidimos ampliar el estudio a un segundo grupo más numeroso, donde confirmamos los resultados. Además, un grupo de pacientes que tenían inflamación crónica en el páncreas, pero no cáncer, tenía valores muy parecidos a los controles sanos. Eso era todavía más interesante, porque generalmente los marcadores que señalan que algo va mal en el páncreas suelen aumentar cuando hay inflamación, aunque no sea cáncer.
Cuando analizamos los valores en más detalle, nos sorprendió otra característica: el aumento de AXL soluble se apreciaba ya en las primeras fases del cáncer. Esperábamos que cuanto mayor fuera la gravedad, la producción de AXL soluble fuera en aumento, pero los datos que teníamos indicaban que el aumento se producía al comienzo de la enfermedad y no aumentaba mucho más después. Esto podía indicar que era un marcador temprano. En este sentido, añadiremos un dato importante: en personas sanas que tenían riesgo de padecer el cáncer, los niveles de AXL soluble eran normales.
Para acabar de asegurarnos de que los niveles de AXL soluble correlacionaban con el cáncer de páncreas, planteamos una última pregunta: ¿Qué pasaba en ratones que desarrollaban espontáneamente un cáncer en el páncreas porque tenían una mutación oncogénica? Si nuestra hipótesis era correcta, estos animales tendrían elevado AXL soluble en el momento de desarrollar el cáncer, pero no antes.
Y acertamos. Todos los animales que tenían cáncer dieron valores más altos de AXL soluble que ratones idénticos que todavía no habían desarrollado cáncer. Esta prueba era importante porque, a diferencia de las poblaciones humanas, que son muy heterogéneas, los ratones son prácticamente clones: su genoma es muy parecido y las condiciones ambientales en las que viven son casi idénticas.
Así fue como terminamos asociando la presencia de la proteína tirosina-quinasa AXL a la detección de este tipo de tumores.
UN BIOMARCADOR PARA FRENAR EL SILENCIO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS
El cáncer de páncreas es una enfermedad extremadamente grave y agresiva. Además, se inicia de manera silenciosa, sin síntomas aparentes. Por eso, encontrar señales de que algo está yendo mal cuanto antes es decisivo para actuar a tiempo.
Este es el motivo por el que esta área de investigación es tan activa. Actualmente, el objetivo es encontrar una señal que detecte todos los tumores de páncreas al inicio (sensibilidad), pero que no se equivoque. Es decir, que no nos diga que hay un cáncer cuando no lo hay (especificidad).
Además, y si no es mucho pedir, lo ideal es que se pueda detectar de manera sencilla en una muestra fácil de obtener, como un análisis de sangre.
En este sentido, ¿es AXL soluble esa señal perfecta? Nos encantaría decir que sí, pero la perfección no existe y menos en el ámbito de los biomarcadores del cáncer de páncreas. Pero lo cierto es que tiene ventajas frente a otros marcadores en sangre propuestos anteriormente: facilidad de detección, buena separación con pancreatitis crónica y posiblemente la mejor sensibilidad y especificidad.
COMBINAR VARIOS BIOMARCADORES PARA MEJORAR EL DIAGNÓSTICO
En definitiva, hay que encontrar un compromiso entre un método de bajo coste para usarlo en un amplio número de personas y que a su vez tenga una fiabilidad suficiente para uso diagnóstico. Posiblemente no exista un único marcador que tenga esas características ideales.
Nuestro estudio es un buen ejemplo de eso, porque AXL soluble por sí mismo tiene sus limitaciones como único marcador: una pequeña fracción de pacientes con cáncer de páncreas son negativos a este marcador y, además, puede estar alto en algunas otras patologías.
Sin embargo, el uso combinado de nuestro marcador con otro llamado CA19-9 (el único aprobado actualmente para su uso clínico) mejora mucho la especificidad y la sensibilidad del diagnóstico. Por ello, este panel de dos marcadores podría ser eficaz para la detección precoz de cáncer de páncreas. Para despejar las dudas, tendremos que ampliar nuestro estudio a un número mucho mayor de pacientes para comprobar su valor diagnostico en clínica.
Pablo García de Frutos, Director del Grupo de Hemostasia e Inmunidad, Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB - CSIC) y Pilar Navarro Medrano, Científico Titular, jefe del Grupo "Dianas Moleculares del Cáncer", Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB - CSIC)
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
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